V roce 1923 odchází patnáctiletá Hattie Shepherdová se svou matkou a sestrami z Georgie a s vidinou lepšího života se usazuje ve Filadelfi i. Její naděje se však nenaplní a provdá se za muže, který jí přinese jen zklamání. Postupně přivede na svět jedenáct dětí, přičemž první dvě děti zemřou. Po celý svůj život musí Hattie čelit chudobě a svým dětem není schopna dát ani špetku lásky a něhy, po níž tak touží. Je odhodlaná připravit je na těžký život, který na ně podle ní čeká, na svět bez lásky a soucitu.

Vyprávění pokrývá osm desítek let, od dvacátých let 20. století až do roku 2000. V prvním příběhu Hattie bezmocně přihlíží umírání svých prvorozených dětí, které podlehly těžké nemoci. V dalších příbězích sledujeme osudy ostatních Hattiiných dětí v důležitých okamžicích jejich života: ve čtyřicátých letech v Alabamě se odehrává příběh dětského kazatele konajícího falešné zázraky, v padesátých letech se odvíjí příběh jazzového hudebníka, který se na georgijském venkově smiřuje se svojí homosexualitou, a během dalších let dvacátého století se odehrávají jedinečné a pozoruhodné osudy ostatních potomků. Na závěr, k dovršení počtu dvanácti kmenů, je zařazen příběh Hattiiny vnučky, kterou trápí schizofrenie její matky.

Název Dvanáct kmenů Hattiiných je odvozen od dvanácti kmenů izraelských, kmenů vzešlých z potomků patriarchy Jákoba.